生物转化常见反应类型-课件.ppt
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1、第三章 介绍生物转化的常见反应类型以甾体化合物的生物转化为例进行阐述以甾体化合物的生物转化为例进行阐述甾体化合物和甾体药物简介 甾体化合物结构 甾类化合物常见种类1ppt课件甾体化合物和甾体药物简介19521952年,美国普强药厂的年,美国普强药厂的MorrayMorray和和PereroonPereroon首次利用黑根霉将黄体同首次利用黑根霉将黄体同转化为转化为1111 黄体酮,人们开始认识到甾体微生物转化在甾体药物生产黄体酮,人们开始认识到甾体微生物转化在甾体药物生产中的重要性。中的重要性。微生物几乎对甾体的每个位置都能进行转化。微生物几乎对甾体的每个位置都能进行转化。几种重要的甾体微生物
2、转化发应如羟化,脱氢成为工业上生产甾体激几种重要的甾体微生物转化发应如羟化,脱氢成为工业上生产甾体激素及其类似物的重要手段素及其类似物的重要手段2ppt课件甾体化合物一类含有环戊烷多菲核的化合物在甾核的第10,13位常常含有角甲基;在3,11,17位,可能有羟基、酮基;A,B环有部分双键;17位有不同的测链。3ppt课件目前甾体微生物转化中受到人们广泛关注的领域将微生物基因工程的新技术应用于甾体微生物转化将微生物基因工程的新技术应用于甾体微生物转化提高水不容性底物的溶解度提高水不容性底物的溶解度细胞和酶的固定化以利于酶的重复经济利用细胞和酶的固定化以利于酶的重复经济利用发展经济有效的产物连续回
3、收方式发展经济有效的产物连续回收方式将环糊精等应用于培养基以提高产量将环糊精等应用于培养基以提高产量4ppt课件甾体化合物结构菲环戊烷多氢菲5ppt课件甾体化合物编号2345167891413121115环戊烷多氢菲1016176ppt课件甾类化合物常见种类 动物组织中动物组织中:胆固醇、胆酸、皮脂素、皮脂醇(氢化可的松)、胆固醇、胆酸、皮脂素、皮脂醇(氢化可的松)、皮脂酮等皮脂酮等 睾酮、雄酮、孕酮、雌二醇等生殖腺激素。睾酮、雄酮、孕酮、雌二醇等生殖腺激素。植物中植物中:薯芋皂豆甾醇薯芋皂豆甾醇 酵母细胞酵母细胞:麦角固醇麦角固醇7ppt课件甾体化合物编号234516789141312111
4、5环戊烷多氢菲1016178ppt课件甾类化合物常见种类 动物组织中动物组织中:胆固醇、胆酸、皮脂素、皮脂醇(氢化可的松)、胆固醇、胆酸、皮脂素、皮脂醇(氢化可的松)、皮脂酮等皮脂酮等 睾酮、雄酮、孕酮、雌二醇等生殖腺激素。睾酮、雄酮、孕酮、雌二醇等生殖腺激素。植物中植物中:薯芋皂豆甾醇薯芋皂豆甾醇 酵母细胞酵母细胞:麦角固醇麦角固醇9ppt课件甾体类激素药肾上腺皮脂激素类肾上腺皮脂激素类 可的松、强的松、氢化可的松可的松、强的松、氢化可的松 功能:功能:抗炎、抗毒、抗过敏抗炎、抗毒、抗过敏 对风湿、类风湿性关节炎、红斑狼疮等有治对风湿、类风湿性关节炎、红斑狼疮等有治疗作用。疗作用。生殖腺激素
5、生殖腺激素 孕酮、雌酮孕酮、雌酮 功能:功能:调节内分泌调节内分泌人工合成避孕药人工合成避孕药 长效孕酮等长效孕酮等10ppt课件微生物在甾体药物生产中的应用 主要分为两大类主要分为两大类将天然原料转化为生产甾体化合物的普通中间体。将天然原料转化为生产甾体化合物的普通中间体。如植物皂角苷羟化生成皂角苷配基如植物皂角苷羟化生成皂角苷配基 降解甾醇边链生成有用的甾体化合物中间体,降解甾醇边链生成有用的甾体化合物中间体,雄甾雄甾4 4烯烯3 3,1717二酮;二酮;雄甾雄甾1 1,4 4二烯二烯3 3,1717二酮。二酮。转化成特殊的甾体化合物的中间体,以生产我们所转化成特殊的甾体化合物的中间体,以
6、生产我们所需要的产物。需要的产物。如:甾体如:甾体1111,1111 及及1616 羟化,羟化,1 1 脱氢脱氢 甾体边链降解甾体边链降解11ppt课件微生物对甾体化合物的转化微生物对甾体化合物的转化多种多样微生物对甾体化合物的转化多种多样它们对甾体的每一位置上的原子或基团都有可能它们对甾体的每一位置上的原子或基团都有可能进行生物转化。进行生物转化。其反应类型主要有氧化、还原、水解、酯化等等。其反应类型主要有氧化、还原、水解、酯化等等。包括甾体母核上和测链上的某个位置的羟基化、包括甾体母核上和测链上的某个位置的羟基化、酮基化、环氧化、脱氢形成双链、芳香化、开环、酮基化、环氧化、脱氢形成双链、芳
7、香化、开环、形成内酯、侧链断裂、降解。形成内酯、侧链断裂、降解。12ppt课件羟基化反应是甾体微生物转化中最重要的反应。化学法除了较容易在C17引入羟基外,在其他位置都很难引入羟基。13ppt课件微生物对甾体的羟基化作用微生物能在甾体的任何位置进行羟基化发应,微生物能在甾体的任何位置进行羟基化发应,也可在非甾类有机分子上羟基化。也可在非甾类有机分子上羟基化。简单的羟基化作用是在甾体的某个位置上引入简单的羟基化作用是在甾体的某个位置上引入O O原子。原子。在甾核上至少有在甾核上至少有2121个位置可以发生。个位置可以发生。1111位羟基化作用最重要,位羟基化作用最重要,1111位位C C的氧化对
8、可的的氧化对可的松药物疗效是不可缺少的,松药物疗效是不可缺少的,1111,1111。除除1111位位C C进行羟基化反应外,进行羟基化反应外,9 9,1414,1616 的的羟基化,在制备甾体药物时,生产皮质甾类化羟基化,在制备甾体药物时,生产皮质甾类化合物及其类似物。合物及其类似物。14ppt课件进行甾体羟基化作用的微生物转化物质转化物质作用位置作用位置微生物代表微生物代表孕酮孕酮1111 1111 黑根霉、黑曲霉、腊状杆菌等黑根霉、黑曲霉、腊状杆菌等弯曲孢霉弯曲孢霉化合物化合物S S1111 1111 黑根霉、黑曲霉、焦曲霉构巢曲黑根霉、黑曲霉、焦曲霉构巢曲霉霉假单孢杆菌、弗氏链霉菌、梨头
9、假单孢杆菌、弗氏链霉菌、梨头霉霉1111脱氧皮脂酮脱氧皮脂酮1111 弯月弯孢霉弯月弯孢霉雌二醇雌二醇1616 巨大芽孢杆菌巨大芽孢杆菌15ppt课件羟基化反应机理16ppt课件羟基化反应由于这些酶能将一摩尔分子氧引入底物,因由于这些酶能将一摩尔分子氧引入底物,因此被定义位单氧化酶。此被定义位单氧化酶。这种细胞色素这种细胞色素p450依赖的单氧化酶存在于几依赖的单氧化酶存在于几乎所有形式的生命体中,以游离或膜结合的乎所有形式的生命体中,以游离或膜结合的形式存在。形式存在。17ppt课件同位素实验证明18ppt课件甾体羟基化中存在的问题19ppt课件环糊精的生理作用 HesselinkHesse
10、link等研究:等研究:应用环糊于分枝杆菌甾体边链的降解。应用环糊于分枝杆菌甾体边链的降解。环糊精是一种环状寡聚糖,一般由环糊精是一种环状寡聚糖,一般由6 68 8个葡萄糖分子通过个葡萄糖分子通过 1 1,4 4糖糖苷键连接而成。苷键连接而成。易溶于水。易溶于水。含有疏水性空腔,可与疏水性分子结合。含有疏水性空腔,可与疏水性分子结合。可作为几种甾体类药物的稳定剂和增溶剂可作为几种甾体类药物的稳定剂和增溶剂。20ppt课件环糊精的应用实例1Chincholkar Chincholkar 等研究了在等研究了在 环糊精存在时,环糊精存在时,Currularia VKMF-644Currularia
11、VKMF-644对对1111脱氢皮甾醇(脱氢皮甾醇(Reichstein SReichstein S化合物,简称化合物,简称化合物化合物S S)的)的1111 羟基化。羟基化。在底物浓度为在底物浓度为4g/L4g/L时:时:化合物化合物S S:CDCD1.0:0.6 1.0:0.6 氢化可的松氢化可的松的产率为的产率为70707575无无 CDCD:氢化可的松的产率为氢化可的松的产率为4040505021ppt课件环糊精的应用实例2GDGD:1919去甲基去甲基1313乙基雄甾乙基雄甾4 4烯烯3 3,1717双酮双酮 经经Penicillium raistrickiiPenicillium
12、raistrickii进行进行1515 羟基化羟基化口服避孕药口服避孕药5 5D D十八甲基炔诺酮(十八甲基炔诺酮(gestodenegestodene)的重)的重要中间体。要中间体。SchlosserSchlosser等研究表明:在等研究表明:在 环糊精环糊精存在时,菌株或其固定化细胞对存在时,菌株或其固定化细胞对CDCD的的1515 羟基化作用,与以甲醇做溶剂比较,羟基化作用,与以甲醇做溶剂比较,其转化率都能明显提高其转化率都能明显提高。22ppt课件 环糊精作用 环糊精有利于提高甾体底物溶解度环糊精有利于提高甾体底物溶解度真菌能以真菌能以 环糊精作为环糊精作为C C源源23ppt课件其他
13、重要的羟基化反应地索高诺酮(地索高诺酮(destogestreldestogestrel)新型避孕药(荷新型避孕药(荷兰兰OrganonOrganon公司推出)公司推出)作用:月经周期控制好,副作用少,避孕可靠作用:月经周期控制好,副作用少,避孕可靠我国研究:上海医科大学史纪平我国研究:上海医科大学史纪平1919去甲基去甲基1313乙基雄甾乙基雄甾4 4烯烯3 3,1717双双酮酮1111 羟基化羟基化(金龟子绿僵菌)形成关键中间(金龟子绿僵菌)形成关键中间体体简化合成路线,降低副反应。简化合成路线,降低副反应。底物:底物:0.2%0.2%转化率:转化率:363624ppt课件甾体的边链降解2
14、5ppt课件侧链降解微生物对甾体侧链的降解,解决了天然甾体化合物作原料合成甾体激素微生物对甾体侧链的降解,解决了天然甾体化合物作原料合成甾体激素的问题,为利用原价的原料开辟了新的途径。的问题,为利用原价的原料开辟了新的途径。常见微生物有:常见微生物有:简单节杆菌简单节杆菌球形芽孢杆菌球形芽孢杆菌玫瑰芽孢杆菌玫瑰芽孢杆菌淡紫青霉淡紫青霉藤黄诺卡氏菌藤黄诺卡氏菌26ppt课件甾体边链降解甾体边链降解甾体母核降解甾体母核降解27ppt课件28ppt课件3 3 羟基羟基5 5甾醇甾醇 9 羟基化,羟基化,1,2脱氢脱氢3酮酮4化合物化合物 微生物种类不同微生物种类不同1,2脱氢,脱氢,9 羟基化羟基化
15、氧 化29ppt课件 甾体边链降解采用类似脂肪酸采用类似脂肪酸 氧化的氧化过程,最后形成氧化的氧化过程,最后形成C C1717酮甾体。酮甾体。30ppt课件31ppt课件选择性边链降解问题选择性边链降解策略(选择性边链降解策略(3 3)辅助基因工程辅助基因工程提高边链降解的产率策略提高边链降解的产率策略32ppt课件选择性甾体边链降解措施1 对甾醇进行结构改造,从而阻止酶对母核的降对甾醇进行结构改造,从而阻止酶对母核的降解解 例如:例如:1965 Sih1965 Sih等等 将胆固醇先行改造为将胆固醇先行改造为1919羟基衍生物羟基衍生物 再经一步微生物转化为再经一步微生物转化为A A环芳香化
16、的雌酚酮。环芳香化的雌酚酮。33ppt课件选择性甾体边链降解措施2加入酶抑制剂,抑制母核降解关键酶如:加入酶抑制剂,抑制母核降解关键酶如:C C 1 1,2 2脱脱氢酶和氢酶和9 9 羟化酶。羟化酶。如:如:Ni Co Pb SeNi Co Pb Se 8 8羟基喹啉应用于多种分枝杆菌对胆固醇的羟基喹啉应用于多种分枝杆菌对胆固醇的选性边链降解选性边链降解 金属鳌合剂金属鳌合剂 2 2,2 2双联吡啶双联吡啶 抑制母核降解抑制母核降解34ppt课件选择性甾体边链降解措施3对菌株进行诱变,产生仅降解甾醇侧链的突变株对菌株进行诱变,产生仅降解甾醇侧链的突变株例如:例如:原始菌株经诱变为原始菌株经诱变
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